Arnaz mempunyai seorang anak perempuan, Julia Arnaz, daripada hubungan dengan model Susan Callahan-Howe pada tahun 1968 ketika mereka berdua berusia 15 tahun; Hubungan Julia dengan Desi Jr. telah dibuktikan dengan ujian paterniti pada tahun 1991. [7]

Arnaz keluar bersama dengan pelakon Patty Duke ketika beliau berusia 17 tahun manakala Duke berusia 23 tahun. Beliau mengiringi Duke ke majlis Anugerah Emmy 1970 di mana Duke memenangi Emmy untuk "Outstanding Single Performance". Hubungan itu menjadi berita tabloid dan ibunya tidak merestui mereka bersama. Selepas mereka berpisah, penulis dan penerbit muzik Michael Tell menawarkan untuk berkahwin dengan Duke sebagai jalan keluar daripada skandal itu. Perkahwinan mereka hanya bertahan selama 13 hari, dan apabila Duke hamil, beliau kemudiannya memberitahu anaknya, Sean Astin, bahawa Arnaz ialah bapa kandungnya. Arnaz dan Astin membina hubungan rapat, walaupun ujian genetik kemudian mendedahkan bahawa Tell adalah bapa Astin. Astin berkata, "Saya boleh menghubungi mana-mana daripada mereka pada bila-bila masa saya mahu . . . John, Desi, Mike atau Papa Mike ... empat ayah saya." [8] (Michael Pearce, suami Duke selepas John Astin, adalah bapa tirinya. )

Arnaz kemudiannya bersama dengan penghibur Liza Minnelli, satu lagi hubungan yang tidak direstui oleh ibunya; Ball berpendapat bahawa penyanyi-pelakon itu terlalu tua untuk anaknya dan, kerana gaya hidup Minnelli yang dianggap melulu, bukan pengaruh yang baik kepadanya. Arnaz menemani Minnelli ke majlis Anugerah Akademi pada Mac 1973 apabila Minnelli memenangi Anugerah Akademi untuk Pelakon Wanita Terbaik. [4]

Arnaz berkahwin dengan pelakon Linda Purl pada tahun 1979. [9] Pada 3 Januari 1980, Purl memfailkan perceraian, yang dimuktamadkan pada tahun itu. [10] Pada 8 Oktober 1987, Arnaz berkahwin dengan Amy Laura Bargiel. [11] Pasangan itu tinggal di Boulder City, Nevada, bersama anak perempuan mereka, Haley. [12] Pada tahun 1997, Arnaz membeli Teater Boulder di bandar dan memulihkannya, apabila ia berada di ambang kehancuran. Selepas penukaran kepada teater, pawagam itu menjadi rumah bagi Boulder City Ballet Company..

Isteri Desi, Amy meninggal dunia akibat kanser pada 2015, pada usia 63 tahun. [13] Kedua-dua Desi dan Amy adalah pengikut Vernon Howard dan menghadiri mesyuarat Yayasan Kehidupan Baru Howard di Boulder City. [14] Mereka juga mengikuti dan telah menyokong penulis rohani Guy Finley (juga salah seorang pelajar Vernon Howard) dan Life of Learning Centre for Spiritual Discoverynya.

Cucu perempuan Arnaz (anak kepada Julia) Desiree S. Anzalone, seorang jurugambar, meninggal dunia akibat kanser payudara pada 27 September 2020, ketika berusia 31 tahun. Anzalone disahkan menghidap kanser ketika berusia 25 tahun. [15] [16]